H5N1病毒阻击战
《财经》记者 徐超http://img.caijing.com.cn/ico_logo.gif随着病毒复制的关键区域之谜逐步揭开，未来诞生可抵御所有流感的广谱药物以及疫苗，已经从想象变成了潜在的可能
【《财经网》专稿/记者 徐超】在刚刚过去的2009年1月，高致病性禽流感（H5N1）无疑成为整个中国最受关注的话题之一。
这不仅是因为在这个月中，先后有八人被确诊为人禽流感患者，包括其中五人最终罹难。更重要的原因，是H5N1在人们看来，仍然充满着太多的谜团。
因为同样都接触过家禽，为什么有些人被感染而另外大多数人却安然无恙？H5N1病毒这个肉眼不可见的致命幽灵，到底是如何选择自己的“受害者”，并且成功入侵的？我们有没有可能找出终极的应对措施，来遏制这种神秘的疫病？
遗憾的是，这些问题，到目前还没有确定性的答案。但在2月5日出版的英国《自然》杂志上，由中国科学院生物物理所研究员刘迎芳所在的课题组以及中国科学院院士、南开大学校长、清华大学结构生物学实验室负责人饶子和领导的团队共同发表的论文，揭示出禽流感病毒（H5N1）聚合酶的关键部分，正是位于PA蛋白质的N端结构域。如果能有效抑制其活性，就有望可以挫败该病毒入侵人体正常细胞的攻势。在同一期杂志上，法国研究小组也得出了相同的结论。
这一进展，无疑为人类最终解开H5N1病毒的秘密，并找到应对之路，带来了新的曙光。
病毒出没的世界
人类和其他动物一样，共同生活在一个满是病原体的世界里。因此，目前已知的人类传染病中，有大约六成，即200多种，都属于人畜共患传染病。
几乎所有的人畜共患传染病，都是由六种病原体之一引起的：病毒、细菌、原生动物、普利昂蛋白、真菌以及寄生虫。病毒类传染病则因为难以捉摸、变化无常，往往会造成极高的死亡率。
在这串长长的名单里，除了H5N1人禽流感，还有SARS、狂犬病等令人谈之色变的名字。
人类在首次遭遇这些传染病时，往往会措手不及。这是因为，这类传染病的病原体往往采取一种策略，就是潜伏在所谓的“储库”中伺机而发。这些储库，就是携带有病原体的宿主，而宿主因为自身具有抗体，只会表现出轻微的症状，甚至没有症状。因此，人们不能确知在何时何地，什么人会感染这种传染病；而如果当地的医疗卫生情况并不完善，那么这样的零星散发病例很可能被人忽视。
中国农业部兽医监查所病毒室主任夏业才告诉《财经》记者，现在比较得到公认的一点是，“某种禽类是人禽流感病毒的储存库”。
而广东省疾病预防控制中心黄平研究员，在接受《财经》记者采访时，则把禽类比喻为“流感病毒的大本营”。他解释说，虽然在马、猪、老虎甚至鲸鱼身上，科学家都找到了禽流感病毒；但所有这些动物的流感，都能在候鸟的身上找到相应的毒株。
而流感病毒，即使不是说最恐怖的，也肯定是人们最为头疼的。因为在过去的漫长岁月中，它经常出现大规模的爆发，甚至席卷全球，造成成千上万人死亡。有些疾病，人一旦患过之后就可以产生免疫力；但这种情况，通常却并不适用于流感。
这是因为，流感病毒始终在不断的变化之中。这种变化，自然部分原因是来自适应外部环境的压力。在宿主体内或者储库中，流感病毒如果想要生存下去，也要像自然界的动物们一样，面临各种各样的压力。就像对于非洲瞪羚，只有跑得更快，才能躲过猎豹这种敏捷的捕食者。而对于流感病毒来说，它的捕食者就是宿主体内的抗体。只有变异速度超过抗体，才能躲避免疫系统的致命攻击。
这种来自于抗体的压力所导致病毒自身的变异，被称为错义变异。为了生存，流感病毒在基因组的复制过程中，RNA序列往往会出现一些“错误”，这些“错误”就会演变出新的毒株。当然，错误是要付出代价的，并不是所有毒株都能存活下来，但流感病毒就是这样的“风险爱好者”。
黄平打了一个比方，错义变异就像闹革命一样，很多人进行农民起义，其中有很多因为不能适应发展，不团结人民群众，所以失败了。有的人则适应了形势和发展的需要，所以就成功了。成功的革命者只占少数，成功进行错义变异、并且具有高致病性的流感病毒更是少数；而H5N1病毒就是流感病毒错义变异中，少数“成功的革命者”。
还原入侵路径
当H5N1病毒最终躲过抗体，逐渐接近宿主细胞的时候，它的角色也发生了转化——从被捕猎者变成了捕猎者，宿主细胞正是它的猎物。
和捕食者一样，H5N1病毒也有它们习惯的猎物种类和偏爱的目标。
由北京大学医学部基础医学院院长顾江领导的研究小组就发现，H5N1病毒并不会侵染所有细胞，而是只存在于几种细胞中。这些细胞包括：上呼吸道的上皮细胞、肺泡的二型上皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和神经元。
其中，呼吸道上皮细胞和肺泡的二型上皮细胞，对保证宿主正常的肺部活动起着关键作用；而巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞则遍布全身，这些细胞是机体的防御兵，而中性粒细胞则担负着消灭细菌的作用；神经元则分布在神经系统的各个部位。
所有这些细胞的体积都要比H5N1病毒大很多，那么后者是如何侵染到这些宿主细胞中呢？
H5N1病毒首先会贴在宿主细胞表面上，病毒自身的表面蛋白将与宿主细胞的表面受体相互作用。病毒如果想侵染宿主细胞，必须借助受体。受体本来是细胞膜上的某个蛋白，承担着某种工作；但是，突然间，如果病毒能“认出”这种受体，并且与之发生相互作用，那么受体就变成了病毒侵染细胞的“门”。
在这道“门”打开之后，病毒就会把整个内囊颗粒注入到细胞里面去。内囊颗粒是一团包裹着病毒基因组、聚合酶的球形体，也是病毒的核心部分。
就像侵略者会利用殖民地的资源为自己工作一样，病毒基因组、聚合酶在被释放到宿主细胞以后，首先会攫取细胞的蛋白质以及核糖核酸，给自己工作，复制出更多的病毒。病毒自身虽然也会携带一些蛋白质，但是这些还远远不够；于是病毒的基因序列就会首先转入自我复制的阶段，在这一阶段中，聚合酶起了关键作用。最后，正常的宿主细胞转变为加工病毒的工厂。
在病毒侵染宿主细胞后，宿主细胞并不会马上停止工作。顾江对《财经》记者表示，H5N1病毒的宿主细胞包括血液中和侵润到组织中白细胞，在被病毒侵染后，有些细胞仍然可以存活数小时，在这段时间内，这些细胞有可能通过血液把病毒带到宿主的全身各处。
这样的结果就是，一方面，H5N1病毒的侵染区域从呼吸道扩大到全身和脑部；另一方面，这也就意味着，通过血液、体液的接触，也有可能被H5N1病毒感染。
不过，顾江也强调，从分析结果来看，在宿主体内，有的细胞中有病毒，但是，细胞表面并没有检测到公认的受体；有的细胞膜上相关受体很多，但是并没有检测到禽流感病毒。所以，也许仅仅用现有的受体理论，还不能完全解释H5N1病毒的侵染机制。对此，香港新发传染病国家重点实验室的陈鸿霖博士也持相同观点。
而人类对抗H5N1病毒的希望，就在H5N1病毒的聚合酶上。这是因为在聚合酶的帮助下，H5N1病毒才能在宿主细胞中不断复制、繁殖新的病毒。聚合酶相当于H5N1病毒的生命机器。
此外，一个更重要的原因在于，饶子和院士对《财经》记者解释说，因为流感病毒具有一个共同的特点：聚合酶具有高度保守型，即无论流感病毒本身怎么变化，聚合酶本身都基本保持不变。也就是说，只要能找到一种抑制聚合酶活性的广谱药物或者疫苗，就能够抵抗所有的流感。
战斗刚刚开始
中国科学院生物物理所的刘迎芳研究员告诉《财经》记者，在H5N1病毒侵染宿主细胞的过程中，聚合酶并不工作。直到病毒进入宿主细胞之后，聚合酶才会开始工作。
因此，在电镜下观察到的现象也会不同：与侵入宿主细胞前相比，电镜下的聚合酶状态发生了变化。“就像人睡觉的时候是蜷着的，站的时候是直着的”。
但是，刘迎芳研究员也强调，具体发生了什么样的变化，目前还不清楚。这是因为这一复合体的结构与功能都十分复杂，尽管科学家对流感病毒聚合酶结构的研究已经进行了数十年。
流感病毒中的RNA聚合酶，是由三种独立的蛋白质组成，分别是PA、PB1和PB2。一旦病毒侵入正常细胞，这三个蛋白质就能立刻开始工作。
这三个蛋白质所起的作用并不相同。其中，PB1和PB2在病毒基因组转录到宿主细胞的过程中，起着“牵线搭桥”的作用，其功能比较清楚。但是，很长一段时间内，科学家并不十分清楚PA的功能，只是发现PA不但参与病毒复制过程，而且参与病毒RNA转录、内切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及参与病毒粒子组装等多种病毒活动过程。
早在2008年8月，刘迎芳和饶子和的研究小组，就在《自然》杂志上联合发表文章，率先揭示了PA蛋白质C端结构域与PB1多肽复合体的精细三维结构。这一研究，为禽流感的治疗提供了潜在的药物靶点，是流感病毒聚合酶结构生物学研究领域的重要突破，当时就引起了人们的广泛关注。
而在此次研究中，中国和法国的两个研究小组都解析了PA蛋白质N端结构域的蛋白质三维结构。通过X光衍射，他们发现，PA蛋白质N端结合了二价离子，且具有内切核酸酶的结构特征。而核酸内切酶活性一旦缺失，就会导致病毒RNA聚合酶最终无法在宿主细胞内复制病毒RNA，从而无法产生新病毒。
不过，饶子和对《财经》记者表示，因为这一进展仅处于基础研究阶段，所以尚无法预测这种特效广谱药物何时能够面世。毕竟，一种新的药物的问世，要经过毒性、活性以及动物试验等多个阶段；而传统上一种新药的研制周期，往往长达十多年。
但是，在他看来，这一进展的意义仍不容低估，因为“我们至少找到了正确的方向”。
目前，人们在医疗实践中对抗H5N1病毒的主要手段，仍然是人用禽流感疫苗。由北京科兴生物制品有限公司（下称北京科兴）和中国疾病预防控制中心共同开发的盼尔来福大流行流感病毒灭活疫苗（通称“人用禽流感疫苗”），正是为了预防可能由H5N1禽流感引起的大流感而研制的疫苗。
这种疫苗，早在2008年4月，就已经获得了中国国家食品药品监督管理局的注册批件。一旦出现大规模的H5N1的爆发迹象，储备的疫苗将成为最重要的“消防”手段。
北京科兴有关人士向《财经》记者证实，人用禽流感疫苗免疫血浆已经成功参与了人感染H5N1病毒患者的救治。在2009年1月发生的多起人禽流感病例中，已康复出院的山西、贵州两例患者，均使用了北京科兴提供的免疫血浆。
“这也间接证明了，我们生产的疫苗对于当前人感染禽流感病毒仍然是有效的”，他告诉《财经》记者。
但没有人知道，随着H5N1病毒的不断变异，这种疫苗的有效性还能持续多久。或许，要真正阻击可能的大突变带来的潜在悲剧，除了祈祷运气，也只能寄希望于科学家更早一步彻底揭开这种幽灵的所有秘密。■
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